Diferencias en los efectos de los cannabinoides entre sexos

Comprender las diferencias en la forma en que los hombres y las mujeres responden al cannabis es crucial, como lo demuestran las investigaciones en estudios preclínicos y clínicos. Si bien la investigación inicial a menudo involucró modelos animales, estos estudios proporcionan conocimientos fundamentales para la investigación en humanos. Los datos históricos muestran que tradicionalmente los hombres consumían cannabis más que las mujeres, pero encuestas recientes indican un aumento significativo en el consumo de cannabis entre las mujeres, particularmente en el grupo de edad de 18 a 25 años. Este aumento se atribuye en parte a la expansión del mercado legal de cannabis en diferentes jurisdicciones.

El creciente consumo de cannabis entre las mujeres, especialmente con fines médicos, requiere comprender cómo el cannabis afecta a las mujeres de manera diferente a los hombres. En los EEUU, encuestas indican que hasta el 50% de los consumidores de cannabis medicinal son mujeres, que lo utilizan para problemas como el dolor menstrual, la menopausia y otras afecciones específicas de la mujer. En otras jurisdicciones, tambien se ha evidenciado una creciente prevalencia de uso de cannabis por mujeres, pues este grupo poblacional tiende a tener mayores tasas de diagnóstico de dolor crónico. La razón principal del consumo de cannabis entre las mujeres es el alivio del dolor. Este creciente grupo demográfico pone de manifiesto la necesidad de realizar investigaciones centradas en los efectos del cannabis en las mujeres, teniendo en cuenta los factores sociales y biológicos que pueden influir en su consumo y respuesta al cannabis.

Biológicamente, los hombres y las mujeres pueden metabolizar y responder al cannabis de manera diferente debido a factores como las hormonas sexuales. Los estudios en animales, particularmente en roedores, han demostrado que las ratas hembra son más sensibles a los efectos analgésicos del THC, requiriendo dosis más bajas que los machos. Esta mayor sensibilidad está influenciada por la hormona sexual femenina estradiol. Sin embargo, con la administración repetida de THC, las ratas hembra desarrollan tolerancia a sus efectos analgésicos más rápidamente que los machos, lo cual es una consideración importante para el consumo de cannabis a largo plazo en las mujeres para el tratamiento del dolor.

Evidencia preclínica de las respuestas diferenciales a los cannabinoides por sexo

Efectos analgésicos de los cannabinoides

Los estudios preclínicos sobre las diferencias sexuales en la eficacia de los cannabinoides se han centrado principalmente en determinar si los cannabinoides son analgésicos igualmente potentes y eficaces en hembras y machos. Los cannabinoides actúan sobre dos tipos de receptores, CB1 y CB2, con muchos efectos terapéuticos atribuidos a las acciones de los receptores CB1. En estudios con animales, varios agonistas de los receptores cannabinoides, incluido el THC y su metabolito principal 11-OH-THC, han demostrado una mayor potencia en ratas hembra en comparación con los machos para el alivio del dolor térmico y mecánico agudo.

Pocos estudios han comparado los cannabinoides en hembras frente a machos utilizando modelos de dolor persistente, que son más predictivos del potencial analgésico humano. En el modelo completo de adyuvante de Freund (CFA) para el dolor inflamatorio de las patas, el THC produjo mayores efectos anti-alodínicos y anti-hiperalgésicos en ratas hembras que en machos. Además, la administración local de THC en ratas tratadas con CFA también mostró mayores efectos en las hembras, lo que sugiere diferencias sexuales en la función cannabinoide periférica. Curiosamente, el efecto anti-edema del THC fue mayor en los machos. Un estudio informó que un agonista selectivo de CB1 era más potente en ratas macho para el dolor orofacial. Las discrepancias entre los estudios ponen de manifiesto la necesidad de realizar más investigaciones para comprender las diferencias sexuales en la analgesia cannabinoide en varios modelos de dolor.

 Mecanismos subyacentes a las diferencias sexuales en la antinocicepción cannabinoide en roedores: Se ha descubierto que las diferencias sexuales en la antinocicepción cannabinoide en roedores varían en función de diversos factores, entre ellos, el modelo de dolor, el cannabinoide utilizado y el efecto de las hormonas sexuales, entre otros. Se ha descubierto que el cannabinoide más estudiado, el THC, es generalmente más potente en ratas hembras, posiblemente como una función de las diferencias en el metabolismo y los efectos de las hormonas sexuales. Abreviaturas: Estradiol (E2); Progesterona (P4); Ovariectomía (OVX); WIN 55, 212-2 (WIN). Tomado de: Blanton HL, Barnes RC, McHann MC, Bilbrey JA, Wilkerson JL, Guindon J. Sex differences and the endocannabinoid system in pain. Pharmacol Biochem Behav. 2021 Mar;202:173107. doi: 10.1016/j.pbb.2021.173107. Epub 2021 Jan 12. PMID: 33444598; PMCID: PMC8216879

Diferencias sexuales en la expresión y respuesta del sistema endocannabinoide cerebral: En numerosos estudios se han encontrado diferencias sexuales en la expresión y función del sistema endocannabinoide en los cerebros de roedores. Se ha descubierto que las hormonas sexuales, particularmente en las hembras, afectan la expresión del receptor cannabinoide y la afinidad y eficacia de los ligandos cannabinoides. Ha habido resultados contradictorios en relación con la expresión del receptor cannabinoide en regiones cerebrales como la amígdala, la corteza y el hipocampo, lo que respalda la necesidad de más estudios. Abreviaturas: Anterior (Ant.); Gonadectomía (GDX); Ovariectomía (OVX), Anandamida (AEA); 2-araquidonilglicerol (2-AG). Tomado de Blanton HL, Barnes RC, McHann MC, Bilbrey JA, Wilkerson JL, Guindon J. Sex differences and the endocannabinoid system in pain. Pharmacol Biochem Behav. 2021 Mar;202:173107. doi: 10.1016/j.pbb.2021.173107. Epub 2021 Jan 12. PMID: 33444598; PMCID: PMC8216879.

Efectos ansiolíticos de los cannabinoides

En animales, demostrar los efectos ansiolíticos de los cannabinoides ha sido un desafío debido a los efectos dependientes de la dosis; Las dosis más bajas tienden a ser ansiolíticas, mientras que las dosis más altas pueden ser ansiógenas. Además, los estudios en animales a menudo implican la administración no contingente de cannabinoides por parte de los experimentadores, lo que puede no reflejar con precisión el modo de autoadministración del uso humano.  Un estudio sobre el laberinto elevado encontró que el THC aumentaba el comportamiento similar a la ansiedad en las ratas hembra, pero no en los machos. Los resultados en ratas adolescentes han sido variables, con algunos estudios que muestran diferencias de sexo en el comportamiento similar a la ansiedad según el cannabinoide y la dosis utilizada. Se necesitan investigaciones futuras para determinar las diferencias sexuales consistentes en los efectos de los cannabinoides sobre la ansiedad en diferentes edades, dosis y pruebas de comportamiento, así como en estudios en humanos.

Efectos adversos de los cannabinoides

Los efectos motores, a menudo evaluados en estudios con animales, indican que los cannabinoides como el THC y el CP55,940 son más potentes para disminuir la actividad locomotora espontánea y aumentar la catalepsia en ratas hembra en comparación con los machos. Las diferencias de sexo en los efectos motores fueron menores y no estadísticamente significativas para los cannabinoides sintéticos como WIN55,212-2. Se han reportado mayores disminuciones en la actividad locomotora en ratas hembra adolescentes a las que se les administró CP55,940 y THC, aunque la diferencia de sexo con el THC no siempre se observa y puede depender de la edad y factores del procedimiento. En ratones, las hembras mostraron aumentos en la locomoción inducidos por el THC, a diferencia de los machos. Estos hallazgos sugieren que las hembras pueden ser más sensibles a los efectos de los cannabinoides sobre el movimiento.

En el caso de las náuseas provocadas por cannabinoides, el THC fue más potente y eficaz en las ratas hembra al disminuir el consumo de sacarina, lo que indica una mayor sensibilidad a los efectos aversivos del THC. Numerosas investigaciones sugieren que los cannabinoides podrían ser útiles para aliviar las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia. Dado que las mujeres pueden ser más susceptibles a las náuseas inducidas por la quimioterapia, se justifican las comparaciones sexuales de los efectos anti-náuseas de los cannabinoides en estudios en animales y humanos.

Estos hallazgos de estudios en animales son relevantes para la investigación en humanos, ya que comprender las respuestas específicas del sexo al THC puede guiar el consumo de cannabis en las mujeres. Las diferencias en el metabolismo, los niveles hormonales y el desarrollo de tolerancia son factores cruciales. Por ejemplo, las mujeres pueden necesitar ajustar sus dosis de THC o tomar descansos para evitar la tolerancia. Este conocimiento es particularmente importante para los consumidores de cannabis medicinal que dependen de sus propiedades analgésicas y necesitan controlar su eficacia a largo plazo.

Además, los posibles efectos adversos del THC, como la responsabilidad por abuso, también difieren entre sexos. Las hembras de roedor han mostrado una mayor sensibilidad a los efectos reforzantes del THC, lo que indica un mayor riesgo de desarrollar patrones de uso problemáticos.

Hallazgos de investigaciones en humanos

Al trasladar estos hallazgos a los humanos, investigadores alrededor del mundo tienen como objetivo determinar si las mujeres son igualmente más sensibles a los efectos terapéuticos y adversos del cannabis. Al unir la investigación en animales con los estudios controlados en humanos, el objetivo es informar sobre pautas de consumo de cannabis más seguras y efectivas para las mujeres, reconociendo sus respuestas biológicas únicas.

Una de estas investigadoras es la Dra. Ziva Cooper, directora del Centro de Cannabis y Cannabinoides de UCLA en el Instituto Jane y Terry Semel de Neurociencia y Comportamiento Humano y profesora de los Departamentos de Psiquiatría y Anestesiología de UCLA, y miembro de nuestro comité honorario de notables. En el laboratorio del Dr. Cooper, se estudian los efectos del cannabis en el alivio del dolor y su potencial de abuso mediante el uso de un modelo que imita los estudios en animales. Los participantes en sus estudios realizan tareas para recibir cannabis, lo que les permite medir la "responsabilidad por abuso", que evalúa cuánto les gusta y están dispuestos a trabajar por la droga a las personas. Se centran específicamente en el impacto del THC, comparando sus efectos en hombres y mujeres con respecto al alivio del dolor y el potencial de abuso.

En su investigación publicada en 2014, se administró cannabis fumado con un 4-6% de THC y compararlo con un placebo de cannabis sin THC, en condiciones de cegado. Los sujetos del estudio eran fumadores diarios de cannabis sanos, quienes se abstuvieron de consumir cannabis antes de las sesiones para asegurarse de que los efectos observados provienen del cannabis administrado. Se compararon los efectos analgésicos del cannabis placebo y el cannabis THC en 21 hombres y 21 mujeres.  Para medir el dolor, utilizamos la prueba del preso frío, en la que los participantes sumergieron sus manos en agua helada. Se registró el tiempo que transcurrió hasta que los participantes sintieron dolor (umbral del dolor) y cuánto tiempo pudieron tolerarlo (tolerancia al dolor). Esta prueba es ideal para repetir medidas durante varias horas, lo que permite observar la duración del alivio del dolor que proporciona el cannabis. También tiene validez predictiva para los tratamientos del dolor crónico y es sensible a las diferencias individuales, ya que cada participante sirve como su propio control al comparar su umbral de dolor basal con las mediciones posteriores al medicamento. En esta investigación también evaluaron efectos subjetivos como el estado de ánimo y el gusto por las drogas.

Efectos subjetivos y diferencias de género

Las puntuaciones del cannabis "Me gusta", "Bueno", "Tomar de nuevo" y "Fuerte" fueron significativamente más altas para el cannabis activo en comparación con el inactivo. Estas calificaciones máximas ocurrieron inmediatamente después de fumar y disminuyeron durante la sesión. Se observó un efecto entre grupos para las calificaciones de 'Bueno', 'Tomar de nuevo' y 'Fuerte'. En condiciones activas de cannabis, las mujeres informaron calificaciones más altas para "Bueno" y "Tomar de nuevo" en comparación con los hombres, con una tendencia a calificaciones más altas de "Fuerte". No se observaron diferencias entre hombres y mujeres bajo la condición de cannabis inactivo. Tanto los hombres como las mujeres informaron de un mayor deseo de volver a tomar el cannabis después de recibir THC en comparación con el placebo, y las mujeres mostraron puntuaciones aún más altas que los hombres. Esto indica que las mujeres no toleran los efectos subjetivos del THC que alteran el estado de ánimo. Cuando se les preguntó sobre el gusto por las drogas, a ambos sexos les gustó el cannabis THC significativamente más que el placebo, y las mujeres nuevamente mostraron calificaciones más altas.

Variaciones en las calificaciones estimuladas y altas

De los ítems subjetivos analizados, solo "Estimulado" y "High" variaron según la condición del cannabis; El cannabis activo aumentó las calificaciones de estos dos elementos en relación con el cannabis inactivo. Las calificaciones máximas ocurrieron inmediatamente después de fumar y disminuyeron durante la sesión. Los hombres y las mujeres no difirieron en sus calificaciones de "High" o "Estimulado" para el cannabis activo o inactivo.

Efectos cardiovasculares

El cannabis activo aumentó significativamente la frecuencia cardíaca en relación con el cannabis inactivo. La frecuencia cardíaca alcanzó su punto máximo inmediatamente después de fumar cannabis activo y disminuyó a lo largo de la sesión. No hubo diferencias en los efectos cardiovasculares del cannabis activo e inactivo entre hombres y mujeres.

Sensibilidad de género y responsabilidad por abusos

En el estudio del Dr. Cooper, los hombres mostraron un aumento significativo en el umbral del dolor después de fumar cannabis con THC, lo que indica un alivio inmediato, pero de corta duración del dolor. Por el contrario, las mujeres, a pesar de ser grandes consumidoras diarias como los hombres, no mostraron cambios significativos en el umbral del dolor con el cannabis THC. Esto sugiere que las mujeres podrían ser tolerantes a los efectos analgésicos del THC, un hallazgo respaldado por estudios en animales que muestran que la exposición repetida al THC conduce a la tolerancia en las hembras.

 Los resultados de este estudio demostraron que cuando los fumadores de cannabis se emparejan para el consumo, las calificaciones de los efectos subjetivos del cannabis asociados con la responsabilidad por abuso son más altas en las mujeres en comparación con los hombres. Aunque los hombres y las mujeres difirieron significativamente en el peso corporal, no se observaron diferencias de sexo para todos los efectos subjetivos, incluidas las calificaciones de intoxicación por cannabis. Además, los efectos cardiovasculares del cannabis no difirieron entre hombres y mujeres. Por lo tanto, es poco probable que el aumento de las calificaciones relacionadas con el abuso en las mujeres se deba a una "dosis" funcionalmente más alta de THC en relación con los hombres. Estos hallazgos indican que entre los fumadores de cannabis casi a diario, las mujeres parecen ser más sensibles a los efectos subjetivos que pueden contribuir a mantener el consumo de cannabis en relación con los hombres. Como tal, el sexo contribuye potencialmente de una manera clínicamente significativa a las trayectorias de consumo de cannabis y al desarrollo de trastornos por consumo de cannabis.

Diferencias de género en los efectos agudos del cannabis oral y vaporizado entre adultos sanos

Otro importante estudio realizado por Johns’ Hopkins en el 2021 comparó los efectos del THC oral y vaporizado en hombres y mujeres. El análisis reunió datos de cuatro estudios separados de laboratorio en humanos para comparar los efectos agudos del cannabis oral y vaporizado entre participantes sanos masculinos y femeninos con múltiples dosis de THC.  

El THC produjo aumentos dependientes de la dosis esperada en los efectos subjetivos de las drogas, alteraciones en el rendimiento cognitivo y elevación de la frecuencia cardíaca (FC). Los aumentos relacionados con la dosis en el "efecto agradable de la droga" y el "efecto de la droga" fueron mayores después de la vaporización en comparación con la administración oral para ambos sexos. Las participantes femeninas informaron mayores puntuaciones subjetivas máximas de "efecto de la droga" incluso cuando se controlaba el peso corporal.

Al controlar tanto el peso corporal como las concentraciones máximas de cannabinoides en sangre, las puntuaciones de "ansioso/nervioso", "corazón acelerado" e "inquieto" fueron significativamente más altas para las participantes femeninas que para las masculinas. Aunque el "latido cardíaco" subjetivo fue significativamente mayor para las participantes femeninas, no hubo diferencias de sexo en las medidas fisiológicas objetivas (por ejemplo, FC en latidos por minuto) después de la administración aguda de cannabis. Estos hallazgos sugieren que las mujeres que no consumen cannabis con frecuencia pueden ser más susceptibles a los efectos relacionados con la ansiedad que los hombres.

Efectos subjetivos por dosis y vía de administración en participantes masculinos y femeninos. Se representan gráficamente los valores medios (error estándar) para cada cambio máximo desde el valor inicial (escala analógica visual; 100 mm) para A, “efecto de la droga”, B, “ansiedad/nerviosismo”, C, “aceleración cardíaca” y D, “inquietud” para participantes femeninos (cuadrados rellenos) y masculinos (círculos abiertos) después de la administración oral (izquierda) o vaporizada (derecha) de cannabis. Los valores se representan gráficamente como datos brutos utilizados en modelos de efectos mixtos (*p < 0,05 y #p = 0,07, participantes masculinos frente a femeninos dentro de la dosis de THC)

 El estudio identificó diferencias sexuales relacionadas con la dosis en los efectos subjetivos máximos de "ansioso/nervioso", "aceleración del corazón" e "inquietud" que siguieron siendo significativos cuando se controló el peso corporal y las concentraciones sanguíneas máximas de THC, 11-OH-THC y THC-COOH. Las concentraciones máximas de 11-OH-THC en sangre fueron más altas en las mujeres que en los hombres tras la administración de THC. Estas diferencias sexuales parecían ser específicas de la vía vaporizada frente a la oral, aunque no se observó una vía × dosis × interacción sexual para el 11-OH-THC.

Niveles de cannabinoides en sangre por dosis y vía de administración en participantes masculinos y femeninos. Se representan gráficamente los valores medios (error estándar) para cada cambio máximo desde el inicio para las concentraciones sanguíneas (ng/ml) de A, THC, B, 11-OH-THC y C, THC-COOH para participantes femeninos (cuadrados rellenos) y masculinos (círculos abiertos) después de la administración oral (izquierda) o vaporizada (derecha) de cannabis. Los valores se representan gráficamente como datos brutos utilizados en modelos de efectos mixtos (*p < 0,05, participantes masculinos frente a femeninos dentro de la dosis de THC)

Estos hallazgos ponen de manifiesto nuevas diferencias sexuales en los efectos agudos del cannabis oral y vaporizado entre adultos sanos. El aumento de la susceptibilidad a los efectos ansiogénicos del THC entre las mujeres es significativo dado el mayor acceso a los productos de cannabis y el creciente interés en el uso terapéutico del cannabis. En el contexto del consumo de cannabis medicinal, estos efectos podrían ser clínicamente significativos si se manifiestan como una mayor probabilidad de experimentar eventos adversos. En el consumo de cannabis no medicinal, el impacto en la salud pública es incierto; Las mujeres pueden tener un mayor riesgo de sufrir eventos agudos relacionados con la ansiedad, pero estos casos podrían disuadir el consumo futuro de cannabis y el riesgo de trastorno por consumo de cannabis. Se necesitan estudios adicionales que investiguen la interacción entre la frecuencia de consumo de cannabis y las diferencias sexuales en las respuestas subjetivas al THC para aclarar estas interpretaciones.

Importancia de entender las diferencias entre sexos del cannabis y cannabinoides

 Estos hallazgos enfatizan la necesidad de estudios controlados para comprender cómo las diferencias sexuales afectan el consumo de cannabis y sus efectos terapéuticos y adversos. Al examinar variables como la dosis, el modo de administración y los niveles de metabolitos, podemos desarrollar estrategias para mejorar los beneficios terapéuticos del cannabis y minimizar los efectos adversos tanto para hombres como para mujeres. Esta investigación cierra la brecha entre los estudios en animales y los datos epidemiológicos humanos, proporcionando una comprensión completa del consumo de cannabis con fines médicos.