Cannabidiol: Una línea delgada entre el control de la epilepsia fármaco-resistente y la promoción de los efectos adversos

Para la reunión académica mensual del mes de agosto/2024, tuvimos el gusto de recibir al Dr. Jerónimo Auzmendi, investigador adjunto de CONICET de Argentina.

El Dr. Auzmendi hizo un completo recuento sobre los mecanismos de refractariedad a fármacos tradicionales de síndromes epilépticos, los mecanismos mediante los cuales el cerebro excreta los fármacos antiepilépticos, y cómo el CBD tiene un potencial anti-epiléptico principalmente demostrado hasta ahora clínicamente mediante las interacciones farmacocinéticas con otros antiepilépticos, y, posiblemente, mediante su conocido agonismo inverso del receptor CB2.

Por el otro lado, también describió potenciales de daños del uso de CBD, ya demostrados clínicamente en elevación de transaminasas hepáticas, y el impacto en los eritrocitos también mediante los estudios preclínicos del mismo disertante.

A continuación, resumimos lo tratado por el Dr. Auzmendi en su excelente presentación a nuestros asociados:

Introducción a la epilepsia fármaco-resistente

La epilepsia es un trastorno neurológico común que afecta a más de 70 millones de personas en todo el mundo. A pesar de la reciente introducción de nuevos fármacos anticonvulsivos (NFA), aproximadamente un tercio de los pacientes con epilepsia tienen convulsiones resistentes a la farmacoterapia (Tang et al. 2017). El grupo de Trabajo de la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) propuso que “la epilepsia resistente a los fármacos puede definirse como el fracaso de ensayos adecuados de dos esquemas de NFA tolerados y elegidos y utilizados apropiadamente (en monoterapia o combinados) para lograr un período de ausencia sostenida de convulsiones” (Kwan et al. 2010). Existen varios mecanismos potenciales de resistencia a los NFA, como la hipótesis farmacocinética, propone que la sobre-expresión de transportadores de e-flujo en órganos periféricos como el intestino, el hígado y el riñón disminuye los niveles plasmáticos de los fármacos anti-epilépticos (FAEs) en pacientes con epilepsia resistente, reduciendo así la cantidad de FAEs disponibles para cruzar la barrera hemato-encefálica y llegar al foco epileptógeno en el cerebro.

Otro mecanismo propuesto que se ha sugerido es una sobre-expresión cerebral de la Glicoproteína-P (P-gp) tanto constitutiva como inducida por convulsiones.  En un modelo, la detección temprana de P-pg en células relacionadas con los vasos y la posterior detección adicional de P-gp en neuronas se correlacionó con la pérdida gradual del efecto protector de la fenitoína (Lazarowski et al. 2007). Así mismo, Lazarowski y cols. investigaron acerca de la hipótesis del trasportador ABC-t, para la epilepsia resistente a fármacos donde se deben considerar las siguientes condiciones: a nivel periférico, la mayor expresión de ABC-t induce alteraciones farmacocinéticas mediante cambios en la absorción, biodistribución, acceso cerebral y excreción de FAEs. Mientras que, a nivel central, la ABC-t (en particular la P-gp) podría desempeñar un papel fundamental al modificar propiedades funcionales neuronales asociadas a la despolarización de la membrana (Czornyj et al. 2021).

El Cannabidiol como anti-epiléptico

A partir de lo anterior comienza a investigarse el uso del Cannabidiol (CBD) para el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente. En relación con el uso del Cannabis Medicinal (CM), no existe evidencia que demuestre que el CBD pueda controlar por sí solo las crisis epilépticas, lo cual confirmaría la sinergia de acción entre el CBD y los FAEs. Esto es posible a partir del bloqueo de los citocromos hepáticos, por parte del CBD, que permite el aumento de la concentración de algunos FAEs. También se comprobó, mediante un modelo experimental, que el CBD se une al transportador P-gp, esto evita la excreción del FAE. Por otra parte, está demostrado que las células gliales, ante situaciones de estrés expresan inflamación y modificaciones a nivel del núcleo y citoplasma. Con relación a esto, el CBD puede disminuir la viabilidad celular mediante, por ejemplo, la reducción de los procesos proinflamatorios como la migración celular (Walter et al. 2003).

Sin embargo, también se han demostrado los efectos adversos del uso crónico del CBD en modelos de epilepsia resistente, por ejemplo el posible papel inmunosupresor en los neutrófilos, como la vacuolización citoplasmática de y la condensación nuclear pro-apoptótica, asociadas con una disminución significativa de la viabilidad de manera dependiente de la concentración, que podría promover un eventual estado de indefensión durante el tratamiento crónico con CBD (Gómez et al. 2021).

Enfoque del trabajo del Dr. Jerónimo Auzmendi

El trabajo presentado por el Dr. Auzmendi tuvo como objetivo evaluar los efectos del CBD en los glóbulos rojos humanos y su implicancia en el tratamiento de la epilepsia resistente.

última publicación del Dr. Auzmendi!

“Realizamos experimentos in vitro con glóbulos rojos obtenidos de sangre periférica humana con parámetros hematológicos normales expuestos al CBD en el rango de usos terapéuticos. Evaluamos los cambios morfológicos de los glóbulos rojos, la fragilidad de la membrana y la liberación de hemoglobina como reflejo de la hemólisis”

En su estudio experimental de los efectos del CBD en glóbulos rojos humanos, se realizaron pruebas in vitro con glóbulos rojos obtenidos de sangre periférica humana con parámetros hematológicos normales expuestos a CBD en el rango de usos terapéuticos, para tratamiento de epilepsia resistente. Se evaluaron los cambios morfológicos de los glóbulos rojos (GR), la fragilidad de la membrana y la liberación de hemoglobina como reflejo de la hemólisis (Taborda et al. 2024)

El CBD indujo un aumento en la liberación de hemoglobina (3,27 μg/106 GR), sin alterar la fragilidad osmótica de los GR. Cuando las suspensiones de GR se incubaron con CBD, el número inicial de elementos (GR + vesículas) aumentó hasta un 65% después de 20 min y volvió al nivel basal después de 40 min de incubación. En los primeros 20 min, las cantidades de elementos se enriquecieron en las vesículas más pequeñas que desaparecieron después de los 20 minutos restantes.

Conclusiones del Dr. Auzmendi

El Dr. Auzmendi terminó su excelente sesión concluyendo que, si bien se ha demostrado el CBD puede reducir la frecuencia y el número de crisis epilépticas, su uso crónico puede causar efectos adversos, tal y como fue reflejado en los resultados de su investigación donde se estudió el efecto in vitro del CBD sobre GR humanos. En su trabajo, se concluyó que el CBD afecta la indemnidad de los eritrocitos, induciendo la formación de vesículas hemolíticas que pueden proporcionar la base para el desarrollo de anemia, elevación de transaminasas y sobrecarga de hierro tisular subyacente en pacientes tratados crónicamente con CBD.

Efectos adversos del Cannabidiol: un tema de importancia para SLIC

SLIC reconoce que la administración del cannabis medicinal no es inocua. El uso crónico o la utilización no controlada pueden causan efectos adversos o interacciones farmacológica.  Solo la generación de evidencia clínica de alta calidad puede garantizar el correcto uso de los fármacos a base de cannabis y cannabinoides.

Para nuestra Sociedad, resulta inexorable continuar con las investigaciones, sobre todo con ensayos clínicos controlados, abiertos y doble ciego que reflejen resultados consistentes en humanos. De esta forma se podrá demostrar la eficacia y seguridad del CBD para estos trastornos, como así también reconocer los efectos adversos, tanto los ya demostrados, como somnolencia y hepatotoxicidad, como los estudiados recientemente. Esto último nos obliga a limitar el uso de este fármaco, y nos permite repensar nuestras prácticas clínicas, las cuales deberán adoptar estrategias terapéuticas integrales e interdisciplinarias individuales, siendo nuestro principal objetivo la mejora en la calidad de vida.

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Texto original de: Od. Noelia Flores.

Revisado por: Dra. Andrea Micciuli

Referencias

• Czornyj L, Auzmendi J, Lazarowski A. Transporter hypothesis in pharmacoresistant epilepsies. Is it at the central or peripheral level? Epilepsia Open. 2022 Aug;7 Suppl 1(Suppl 1):S34-S46. doi: 10.1002/epi4.12537. Epub 2021 Oct 29. PMID: 34542938; PMCID: PMC9340303.

• Gómez CT, Lairion F, Repetto M, Ettcheto M, Merelli A, Lazarowski A, Auzmendi J. Cannabidiol (CBD) Alters the Functionality of Neutrophils (PMN). Implications in the Refractory Epilepsy Treatment. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Mar 5;14(3):220. doi: 10.3390/ph14030220. PMID: 33807975; PMCID: PMC8001508.

• Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, et al. Definición de epilepsia resistente a fármacos: propuesta de consenso del grupo de trabajo ad hoc de la Comisión de la ILAE sobre estrategias terapéuticas. Epilepsia (2010) 51:1069–77. doi:10.1111/j.1528-1167.2009.02397.x

• Lazarowski A, Czornyj L, Lubienieki F, Girardi E, Vazquez S, D'Giano C. ABC transporters during epilepsy and mechanisms underlying multidrug resistance in refractory epilepsy. Epilepsia. 2007;48 Suppl 5:140-9. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.01302.x. Erratum in: Epilepsia. 2007 Dec;48(12):2380. PMID: 17910594.

• Taborda C, Borda N, Moscovicz F, Fernandez F, Lazarowski A, Auzmendi J. In vitro Effect of Cannabidiol on Red Blood Cells: Implication in Long-Lasting Pathology Treatment. Curr Pharm Des. 2024 Jun 13. doi: 10.2174/0113816128287272240529072040. Epub ahead of print. PMID: 38874045.

• Tang F, Hartz AMS, Bauer B. Drug-Resistant Epilepsy: Multiple Hypotheses, Few Answers. Front Neurol. 2017 Jul 6;8:301. doi: 10.3389/fneur.2017.00301. PMID: 28729850; PMCID: PMC5498483.

• Walter L, Franklin A, Witting A, Wade C, Xie Y, Kunos G, Mackie K, Stella N. Nonpsychotropic cannabinoid receptors regulate microglial cell migration. J Neurosci. 2003 Feb 15;23(4):1398-405. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-04-01398.2003. PMID: 12598628; PMCID: PMC6742252.